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  肥胖不是病，是“着火”？

——Nature子刊新发现：脂肪组织里藏着一场“低烧”，烧坏了胰岛素、烧慢了代谢……

 

【引言】

如果把人体比作城市，脂肪组织就是“仓库”。过去我们认为肥胖只是因为仓库“货物堆太多”（脂肪堆积）。但德国波恩大学医学院团队最新发表在《Cellular & Molecular Immunology》的研究告诉我们：

“仓库其实着火了，而且是一场低火慢烧”。

 

01.低度慢性炎症——肥胖被忽视的“暗火”

在传统观点中我们常把肥胖简单归因为“能量进出失衡”。但近20年的研究反复证明，脂肪组织早已不是被动的储能仓库，而是活跃的内分泌-免疫器官——巨噬细胞、T细胞、肥大细胞在其中浸润，分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，形成了慢性低度炎症。当炎症持续存在，胰岛素信号通路被磷酸化“烫坏”，葡萄糖转运蛋白GLUT4难以上膜，于是出现了胰岛素抵抗2型糖尿病。

 

02.人类数据——IL-9与“火势”负相关

波恩大学医学院团队把镜头对准了IL-9——个此前被认为跟“过敏”“抗虫”有关的免疫因子。

研究者对喀麦隆159名成年人进行分层研究发现：未感染蠕虫的糖尿病患者血清IL-9显著降低，体脂每升高一个四分位，IL-9下降约15%（图1），另外IL-9与CRP、体脂负相关，与肌肉量、胰岛素正相关。

于是作者提出假设：IL-9就像脂肪里的“灭火器”，灭火器丢了，火就慢慢烧起来了。

【图1】 2型糖尿病患者血清IL-9水平下降。

 

03.动物模型——拔掉“灭火器”，火势失控

研究者用IL-9受体敲除（IL-9R KO）小鼠进行实验，这就相当于把灭火器锁死。给予12周的高脂饮食（HFD）后发现：其体重增长20%，胰岛素耐量曲线“高位横盘”（图2）。脂肪垫巨噬细胞CD11c+比例翻倍，RELMα+抗炎型下降（图3）。急性冷刺激下耗氧量下降30%，棕色脂肪UCP1、PGC-1α表达均显著下调。

由此看来，没有IL-9，脂肪组织等于“持续低烧”，胰岛素信号被“烤糊”，连产热都罢工了。

【图2】 IL-9R缺失在高脂饮食（HFD）喂养期间加剧代谢恶化。

【图3】 IL-9R缺失在饮食诱导的肥胖过程中导致炎症特征加剧。A.每克脂肪组织中总免疫细胞数量；B.嗜酸性粒细胞；C.2型固有淋巴样细胞（ILC2）、D.RELMα⁺巨噬细胞；E.CD11c⁺巨噬细胞的频率；脂肪组织中；F.脂联素；G.NLRP3的基因表达；高脂饮食（HFD）喂养12周后野生型与IL-9R敲除（KO）小鼠脂肪组织中H NLRP3的蛋白表达；I.IL-1β的基因表达。

 

04.火源定位——NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体是胞浆内多蛋白复合物，模式识别后招募ASC→Caspase-1，剪切pro-IL-1β/18，形成孔道蛋白GSDMD，引发细胞焦亡+大量炎症因子外泄。 研究人员通过体外培养骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和脂肪组织巨噬细胞，发现正常小鼠中NLRP3介导的IL-1β和IL-18释放显著减少，但IL-9R缺失小鼠中IL-1β释放急剧增加，当给IL-9R缺失小鼠注射NLRP3特异性抑制剂MCC950后，糖耐量AUC下降35%，胰岛素敏感性恢复，脂肪CD11c+巨噬细胞回落，RELMα+细胞回升（图4）。

至此，火源确认：NLRP3=点火器；IL-9=灭火器；灭火器没油，火就止不住。

【图4】 抑制NLRP3信号可改善IL-9R 敲除小鼠的代谢与炎症状态。

 

05.分子开关——STAT5负责“加压出水”

研究者通过STAT5抑制剂阻断后，rIL-9失去对NLRP3及IL-1β的抑制能力；且ChIP-qPCR显示STAT5可直接结合NLRP3启动子区，负向调控其转录（图5）。首次将“IL-9-STAT5-NLRP3”完整轴心写进了代谢炎症地图。

【图5】 IL-9通过STAT-5抑制NLRP3。

 

06.蠕虫的启示——借虫练兵，激活灭火器

研究者发现在非洲队列，感染丝虫的人IL-9更高。因此把丝虫抗原（LsAg）打进肥胖小鼠体内，感染30天后，野生型小鼠胰岛素耐量改善，胸腔内IL-9升高3倍，而IL-9R缺失小鼠的保护效应却打对折（图6）。这提示了蠕虫来源的免疫调节分子可间接“添柴”给IL-9通路，为未来“仿虫抗炎代谢药物”的开发提供了新思路。

【图6】 蠕虫感染对糖尿病的代谢改善作用部分依赖于IL-9。

 

07.写在最后——“减肥”或许要先“灭火”

减肥≠单纯减“量”，更要灭“火”——慢性炎症可能是平台期、反弹、胰岛素抵抗的真正黑手。

临床上IL-9或可作为早期识别“炎症型肥胖”的生物标志物；靶向STAT5/NLRP3轴的小分子、生物制剂已在自身免疫病试水，老药新用或许值得期待；IL-9或相关STAT5激动剂，有望成新一代“代谢抗炎药”；另外在生活方式上，运动、高纤饮食、充足睡眠均可降低NLRP3活性。当然也别“盲目吃虫”！感染寄生虫可能带来其他风险。

 

“脂肪仓库”的火苗虽小，却足以烧毁整个“代谢大厦”。下一次站上体重秤时，不妨想想：
我到底是胖了，还是“着火了”？