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前言：

从小到大，我们身边或多或少都有亲朋好友患上痛风。在半夜突然急性发作时，关节犹如火山喷发般剧烈炙痛。

这样的痛苦，世间很少有动物能与人类相通。

因为自然状态下，几乎只有人类才会患上痛风。

究其原因，还真的与进化有关。

 

痛风（metabolic arthritis）本质上是血液中尿酸过高，在关节结晶，形成的周期性发作的刺激性关节炎。

人类之所以容易患上痛风，正是源于尿酸代谢的特殊。

尿酸（uric acid）是一种特殊的含氮物质——嘌呤（Purine）的代谢产物。

 

01.含氮物质的代谢，可以追溯到生命诞生之初

含氮物质的代谢，可以追溯到生命诞生之初。

在过去长达30亿年的时间，含氮物质的最终代谢产物变化不大。

生物内有多种含氮物质，主要来源于氨基酸和核酸（如DNA）。

其中氨基酸的代谢是最为简单的，对于早期主要生活在水环境中的生物来说，只需要脱掉氨基，排出产生的氨气就可以了。

 氨基酸脱氨过程 

其他含氮物质，大多也可以经过多个步骤转化成氨气排出。

其中来自核酸的嘌呤最为特殊。

它是特殊的双环、杂环结构，含有4个氮原子。

它的化学性质比较稳定，通常处于强氧化剂、强酸、强碱条件下，结构才会发生改变。

因此在生物体内，嘌呤都必须先代谢为尿酸（uric acid）。

  嘌呤（Purine）到尿酸（uric acid）的生化过程  

对于早期生物来说，高尿酸带来的尿酸结晶不仅会导致胞体损伤，还可能干扰核苷酸代谢平衡。再加上其它各种各样的演化压力，最终早期生物多次独立起源发展出了尿酸酶（uricase），从而有了进一步代谢尿酸的能力。

尿酸酶催化下，尿酸代谢为尿囊素

尿酸被代谢为尿囊素（allantoin）后，易溶于水，不仅容易直接排出体外，也可以进一步代谢成尿素或氨气排出体外[1]。

尿囊素代谢为尿素/氨的过程

4亿年前，当我们的祖先还是早期鱼类时，便是这样的代谢方式：

几乎身体内的所有含氮物质，都可以转化成氨气，主要通过鳃排出体外。

除此之外，早期的多细胞动物进化出了肾管/肾脏为中心的泌尿系统，来调节体内离子平衡。

 

02.登陆转折：代谢系统的适应性变革

然而，随着3.6亿年，肉鳍鱼登陆，一切都发生了变化。

早期硬骨鱼发展出了一个特殊的气囊，里面拥有毛细血管，可以交换氧气。因此同时具有辅助呼吸和调节浮力，提供升降作用的能力。

肉鳍鱼这一支登上陆地后，把早期的气囊演化成了后来的肺[2]。而留在水里的硬骨鱼发展出辐鳍鱼以后，最终把气囊演化成了特化的鱼鳔，专一提供浮力的调节。

随着肉鳍鱼发展成四足动物，鳃彻底消失，动物无法再通过鳃代谢氨气。

氨气的高毒性，迫使动物不得不通过其它方式代谢含氮废物。

早期动物进化出来的肝脏、肾脏，在此时发挥了关键作用。

经过不断地淘汰迭代，动物演化出了尿素循环（urea cycle），把氨气代谢为尿素。

从氨气（左上）到尿素（左下），会经历一个复杂的代谢循环过程

尿素溶于水，可以通过泌尿系统排出体外。

 

而嘌呤代谢的过程中，产生氨气之前，本身就会产生尿囊素、尿素等溶于水的物质，因此无需再经过尿素循环。

所以，四足动物虽然逐渐脱离了水环境，但含氮废物的代谢和排泄方式决定了，它们需要依赖大量的饮水。

随着繁殖过程彻底脱离水环境的羊膜动物出现，3.2亿年前，它们的后裔出现了两个方向的演化：

♦ 合弓纲：先发展出类哺乳动物，后发展出现代哺乳动物。

♦ 蜥形纲：现今的爬行类、鸟类，以及古生物学史上的恐龙，都源于此类。

合弓纲适应较为湿润环境，氨基酸和嘌呤最终都代谢为尿素，通过摄入足够多的水来排出体外。

绝大多数蜥形纲不仅直接排除尿酸，甚至还把尿素也转化成了尿酸，并最终以晶体形式排出体外，节约水适应干旱环境。

 

03.物种博弈：代谢差异与 “龙兽争霸” 兴衰

这样的代谢差异，以及地球气候的交替变化，直接决定了【龙兽争霸】的王朝兴衰。

2.98亿年前，随着石炭纪因雨林崩溃事件而结束，二叠纪开启。

 

高度依赖水环境的两栖动物遭到重创，但此时气候依旧较为湿润，给合弓纲的大繁荣创造了条件[3]。

2019年1月，利胖登上了科学杂志的封面的早期合弓纲动物

2.51亿年前，发生了五次大灭绝事件中最严重的二叠纪末期大灭绝事件，合弓纲和早期植被（蕨类）都遭到重创。

 

随着三叠纪开启，因为植被的缺少，整个地球都表现出干燥、炎热、低氧的状态，甚至赤道附近一度缺少生命踪迹，被称为“死亡带”[4]。

干燥、炎热的环境让我们的兽类祖先在排泄上的更高需求量，成为了致命的缺点，从而导致了物种的大衰退。

 

大多数蜥形纲，则因为排泄尿酸晶体需水量很少，从而在干燥的三叠纪，得到了繁荣发展。

虽然到侏罗纪以后，气候再次湿润了起来，恐龙王朝已经取得了主宰地位。

时间来到6600万年前，一颗小行星结束了白垩纪，也结束了经历近2亿年前的恐龙王朝。

恐龙灭绝后，兽族才再次崛起。

完全胎生的真兽起源于1.6亿年前，以中华侏罗兽为代表。

哺乳动物祖先从卵生演化为胎生，其实也和尿素代谢方式有关。

合弓纲动物的卵在孵化的过程中，尿素浓度也会随着胚胎生长发育的过程，不断代谢积累。

达到一定的浓度，这些幼崽就只剩下了两个选择：

 

要么留在蛋中的被尿素毒死，要么破壳而出，作为“早产儿”迎接恶劣的环境。

经过长期的演化，最终发展出了胎生的方式，来提升后代的存活率。

从3.6亿年前的早期四足动物开始，一直到哺乳动物崛起，这一支的嘌呤代谢都以尿素为主，可以说相当的保守。

 

04.人类基因突变：尿酸酶基因的失活

早期灵长类同样如此。

然而2000万年前左右开始的基因突变，却改变了早期类人猿的嘌呤代谢方式。

我们祖先的尿酸酶（uricase）基因发生了多个点突变（已鉴定3种）和插入/缺失事件，使其成为伪基因，失去了编码蛋白质的功能[5] [6]。

人类祖先与食肉目（共属北方真兽高目）分野后，尿酸酶逐渐减弱，直到最终消失（灰色部分，类人猿几次关键突变）

由于这一时期的类人猿生活在果实丰富、低盐的环境中，高尿酸血症可能带来糖脂转化、抗氧化的存活优势[7]。

或者由于奠基者效应等遗传效应，都使得后来的类人猿没有尿酸酶。

遗传漂变与奠基者效应

虽然类人猿的血尿酸（3~4 mg/dL）比其它哺乳动物更高（1~2mg/dL），但由于早期类人猿嘌呤摄入少，血液中尿酸含量并没有超出健康范围，所以野生非人猿类几乎不见痛风病例。

然而随着人类这一支逐渐崛起后，饮食发生了截然不同的变化。

使得几乎只有人类才会痛风。

狩猎能力提升，高蛋白、高嘌呤的摄入，是人类演化的关键，但也带来了痛风的后果。

至少从智人开始，就可能已经有了痛风。

但由于脚趾、手指等关节化石往往不完整，发现典型痛风并不容易。 

 

♦ 随着古典文明的出现，贵族出现典型的高嘌呤饮食，4000~5000年前的古文明出现了痛风症状[8]。

♦ 到了现代，随着各个地区发达程度的不同，嘌呤摄入的大量过剩，人类痛风率已经从极低概率发展到了1%~6%[9]。

 

健康成人血尿酸浓度男性范围为3.5~7.2mg/dL，女性为2.6~6.0mg/dL[10]。

也就是说，即便对于健康男女来说，血尿酸浓度都已经是其它类人猿的2倍左右，更是比其它哺乳动物高3倍左右。男性更容易发生痛风，且越来越具有年轻化特征。

♦  6.8mg/dL是尿酸的溶解阈，超过这个浓度则开始结晶，一定概率逐渐出现轻度到重度痛风[11]。

♦ 长期超过10 mg/dL则高概率（30%）出现重度/慢性痛风，发生长期结节性组织破坏[12] [13]。

♦ 达到10~15 mg/dL范围，已可能出现急性肾衰，可直接威胁生命[14]。

♦ >12 mg/dL通常作为「可能的危急/需要特别关注」的临界值[15]。

 

说明：高尿酸≠痛风，但高尿酸会显著增加痛风几率。

也就是说，痛风病人的血尿酸浓度可以达到大多其它哺乳动物的3~10倍[16]。

而对于我们熟悉的猫狗来说，这个倍数则可以达到数十倍以上。

猫狗和我们有着9000万年的亲缘差距，它们的尿酸酶不仅具有功能，而且活性没有怎么衰退，它们身体内的血尿酸浓度可以低至0.1mg/dL左右[17] [18]。

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