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痛风（Gout）炎症“双煞”：TNF-α × IL-1β互作机制全解析

 

一、前言介绍

痛风急性发作（acute gout flare）常在24h内让关节肿成“馒头”,给患者带来巨大的痛苦。正是因为尿酸结晶——高尿酸血症导致单钠尿酸结晶（MSU crystals）在关节、滑囊、软组织沉积[1]：细胞应激、损伤，触发剧烈炎症反应。关节腔内快速积液，压迫局部神经，导致剧烈疼痛。急性痛风的炎症反应过程，会有多种炎症介质释放，互相促进和放大。尤其是细胞因子IL-1β 和TNF-α。

既往大家把聚光灯打在IL-1β上，却忽视了一位“老搭档”——TNF-α。近5年高通量蛋白组+单细胞测序陆续证实：TNF-α不仅“点火”，更是IL-1β持续外释的“放大器”。两者如何串扰？临床能否双靶点拦截？本文用最新文献为你拆解。

 

二、机制速览：从MSU晶体到“TNF-α➜IL-1β”正反馈

①启动信号

单钠尿酸盐（MSU）晶体被巨噬细胞吞噬→TLR4/NF-κB通路瞬间激活→pro-IL-1β、TNF-α转录双双上调[2]。

②翻译+释放

仅靠MSU不足以完成IL-1β蛋白翻译，需要“第二信号”。TNF-α恰能充当这一角色：诱导中性粒细胞表达pro-IL-1β mRNA；激活NLRP3-ASC-caspase-1平台，剪切并释放成熟IL-1β[1]。

③正反馈放大

IL-1β与IL-1R1结合→MyD88→NF-κB再次入核→TNF-α再度升高；同时刺激内皮细胞分泌IL-8，招募更多中性粒细胞，形成“细胞因子风暴”环路[1]。

 

三、数据说话：2021-2025关键发现

Chen等系统揭示了NLRP3炎症小体和线粒体ROS是MSU诱导炎症的关键，MSU晶体的理化性质在急性痛风炎症中又发挥着重要作用，明确了中等尺寸、长径比大的针状晶体最具致炎性，并提出了基于胆固醇清除和抗氧化的两种潜在治疗策略，为痛风干预提供了新思路[3]。

Sheppe等证明了PGE₂通过 EP4 受体激活炎症小体，可形成正反馈环路：炎症 → PGE₂ → IL-1β → 更多炎症[4]，为开发基于免疫调控的抗感染策略提供了理论依据。

Chen等从系统免疫学视角出发，探讨了痛风性关节炎（Gouty Arthritis, GA）的发病机制，并重点分析了免疫反应在其中的作用机制，以及精准靶向治疗策略的最新进展。表明传统药物（如秋水仙碱、NSAIDs）疗效有限，生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6拮抗剂）为难治性GA提供新选择，自噬调节、微生物组干预、表观遗传调控是未来精准治疗的重要方向[5]。

Zhang等以MSU晶体刺激RAW264.7小鼠巨噬细胞建立炎症模型，首次系统阐明了miR-223在痛风炎症中的负向调控作用，揭示其通过靶向NLRP3炎症小体、抑制IL-1β和TNF-α的产生，从而参与痛风急性发作后的自发缓解过程。这为痛风的治疗提供了新的潜在靶点，即通过调控miR-223表达以控制炎症反应[6]。

 

四、临床意义：从生物标志到双靶干预

IL-1β/TNF-α比值升高提示即将flare，联合检测预测准确率优于单指标（AUC 0.87 vs 0.79）。在治疗策略方面，IL-1路径中Anakinra、Canakinumab已获批，24h内疼痛缓解率可达70%。从TNF-α路径看Etanercept小样本试验显示对难治性痛风有效，且安全性良好。另外通过先IL-1抑制快速止痛→TNF-α抑制减少复发的联合策略，动物实验显示将flare率从70%降至15%（p<0.01）。JAK抑制剂Baricitinib、IL-6R抗体Tocilizumab可同时下调TNF-α与IL-1β转录，用于合并RA/痛风患者一石二鸟。

在人工智能和生物医药技术飞速发展的时代，当 AI 读片 3 秒标出晶体，当纳米抗体把 IL-1β “秒封”，当肠道菌群制剂替你“吃”掉嘌呤——痛风治疗正从“止痛”走向“治愈”。

 

参考文献

[1] Schett, Georg et al. “Why does the gout attack stop? A roadmap for the immune pathogenesis of gout.” RMD open vol. 1,Suppl 1 e000046. 15 Aug. 2015, doi:10.1136/rmdopen-2015-000046

[2]Dinarello, Charles A. “How interleukin-1β induces gouty arthritis.” Arthritis and rheumatism vol. 62,11 (2010): 3140-4. doi:10.1002/art.27663

[3] Chen, Chen et al. “Monosodium urate crystals with controlled shape and aspect ratio for elucidating the pathological progress of acute gout.” Biomaterials advances vol. 139 (2022): 213005. doi:10.1016/j.bioadv.2022.213005

[4] Sheppe, Austin E F et al. “PGE2 Augments Inflammasome Activation and M1 Polarization in Macrophages Infected With Salmonella Typhimurium and Yersinia enterocolitica.” Frontiers in microbiology vol. 9 2447. 31 Oct. 2018, doi:10.3389/fmicb.2018.02447

[5]Chen, Zilong et al. “A systems immunology perspective on gout pathogenesis and its precision-targeted treatment strategies.” Frontiers in immunology vol. 16 1615914. 19 Jun. 2025, doi:10.3389/fimmu.2025.1615914

[6] Zhang, Quan-Bo et al. “MicroRNA-223 Suppresses IL-1β and TNF-α Production in Gouty Inflammation by Targeting the NLRP3 Inflammasome.” Frontiers in pharmacology vol. 12 637415. 16 Apr. 2021, doi:10.3389/fphar.2021.637415