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程序性死亡受体1(Programmed Death-1 receptor,PD-1)与程序性死亡配体1 (Programmed Death Ligand 1,PD-L1)是重要的免疫分子，在免疫调控中发挥关键作用。作为CD28家族成员，PD-1(CD279)属于I型跨膜蛋白，其结构由288个氨基酸构成。其配体PD-L1(CD274)则由290个氨基酸组成，具有独特的结构特征：胞外区包含IgV和IgC样结构域，通过跨膜区锚定于细胞膜，并延伸出较短的胞内末端。两者特异性结合后触发免疫抑制信号通路，维持免疫稳态并防止过激免疫反应。肿瘤细胞通过异常高表达PD-L1，劫持该生理调控机制形成免疫逃逸，从而规避T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

 

PD-1和PD-L1的合成与表达

 

PD-1：主要表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞表面，其编码基因位于人类染色体2号。

 

PD-L1：广泛分布于肿瘤细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）及非免疫细胞(如血管内皮细胞)。研究表明，肿瘤微环境中炎症因子(如IFN-γ)可显著诱导PD-L1表达。

Classification of PD-L1 expression [5]

 

PD-1/PD-L1的作用机制：免疫逃逸的关键路径

 

抑制T细胞活性

 

当PD-1与PD-L1结合时，会触发T细胞内的信号通路(如SHP-2磷酸酶活化)，抑制IL-2、IFN-γ等细胞因子的分泌，导致T细胞增殖受阻、功能耗竭。

 

The interaction of PD-1 and PD-L1 reduces T-lymphocyte functionn[1]

 

肿瘤免疫逃逸的“帮凶”

 

肿瘤细胞通过高表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，形成“免疫刹车”,逃避被识别和清除[5]。例如：黑色素瘤患者中，PD-L1阳性肿瘤对PD-1抑制剂响应率高达40%[1]。肺癌、肾癌等多种实体瘤中，PD-L1表达水平与预后不良相关[4]。

 

Regulation of PD-L1 expression in cancer cells at different levels.[2]

 

PD-1/PD-L1的生理意义：平衡免疫与耐受

 

维持自身免疫稳态

 

在正常生理条件下，PD-1/PD-L1信号可防止过度免疫反应，避免组织损伤（如自身免疫病）。例如：PD-1缺陷小鼠易发生自身免疫性心肌炎[4]。病毒感染中，PD-L1上调可限制免疫病理损伤[3]。

 

Ligation of PD-1 dampens TCR signaling but can be overcome by CD28 costimulation[3]

 

肿瘤微环境的复杂调控

 

PD-L1不仅抑制抗肿瘤免疫，还可能参与肿瘤血管生成、代谢重编程等过程，进一步促进肿瘤进展[2][5]。

 

PD-1/PD-L1的临床意义

 

指导免疫治疗

 

PD-L1表达水平已成为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的重要生物标志物。例如：肿瘤组织PD-L1高表达（≥50%）的患者，使用帕博利珠单抗的客观缓解率显著提高[1]。血液样本中游离PD-L1的动态监测可反映治疗效果。

 

Stimulatory and Inhibitory Factors in the Cancer-Immunity Cycle[5]

 

肿瘤免疫治疗预测：

高血清sPD-L1（可溶性PD-L1）水平可能与肿瘤负荷增加、免疫抑制微环境相关，提示对PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）的潜在反应较差。动态监测sPD-1(可溶性PD-1)变化可评估治疗响应：例如，治疗后sPD-1下降可能与T细胞功能恢复相关。

 

疾病预后评估：

在非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤中，基线sPD-L1升高与较短的总生存期（OS）相关。在慢性病毒感染（如HIV、HBV）中，sPD-1升高提示T细胞耗竭，疾病进展风险增加。

 

自身免疫疾病监测：

系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）患者血清PD-1水平升高，与疾病活动度（如SLEDAI评分）正相关，可能反映免疫系统过度激活。

 

Biological activity of membrane and soluble PD-1/PD-L1 in tumor immunity.[6]

 

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参考文献

[1]The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma

[2]Regulation of PD-L1 expression in cancer and clinical implications in immunotherapy

[3]Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: Apotential mechanism of immune evasion

[4]PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity

[5]Oncology Meets Immunology:The Cancer-Immunity Cycle

[6]Biological Characteristics and Clinical Significance of Soluble PD-1/PD-L1 and Exosomal PD-L1 in Cancer

[7]Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory